故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在

威利斯饰演的私家侦探史蒂夫的宠物狗被掳走，自此他的工作和生活成了一团乱麻，为救出爱犬巴迪，史蒂夫与杰森·莫玛饰演的黑帮头子斯派德达成神秘协议。

该剧根据丹·布朗同名畅销小说改编，讲述哈佛大学符号学家教授罗伯特·兰登（阿什利·祖克曼 饰）必须解开一系列致命谜题，以拯救他被绑架的导师，同时挫败一个可怕的国际阴谋。